Nel 1400 si manifesta per la prima volta l’autorità dei Farnese con l’infeudamento nel 1434 di Ranuccio Ill da parte di Eugenio IV. Acquistati infatti i territori circostanti da Antonio Piccolomini e avendo ottenuta la conferma dell’autorità su quelle terre da vari pontefici fra i quali Paolo II nel 1464, nel 1513 Leone X concede la signoria ad Alessandro Farnese che diverrà papa nel 1537 con ii nome di Paolo Ill .

Testimonianza di quel periodo e ii Palazzo Farnese fulcro dell’abitato. Fu progettato come dimora estiva di Pierluigi e Ottavio Farnese da Antonio da Sangallo come ricorda Giorgio Vasari che parla della fabbrica nei termini di “palazzo bello ed utile”.

Sangallo trasforma radicalmente l’esistente castello medioevale creando la facciata principale  sul  lato meridionale,  dove  e posto  l’ingresso  da  una  piazza  sopraelevata.

All’interno sia le sale del piano nobile che quelle dell’ultimo piano hanno decorazioni ad affresco  attribuibili  a  pittori  romani  e,  nella Galleria  che si  affacciava  a  settentrione,  alla bottega di Perin del Vaga.

Nel 1649 il territorio di Gradoli venne assorbito direttamente dalla Camera Apostolica. E’ di quest’epoca l’edificazione della collegiata di S. Maria Maddalena posta a fianco del Palazzo a creare una quinta architettonica molto efficace.