Nel IV sec. a.C. la politica estera di Roma, divenuta una potenza regionale, si capovolge per puntare alla conquista delle città etrusche del settentrione fino alla capitolazione di Volsinii e Vulci nel 280 a.C.
La via Clodia etrusca venne quindi profondamente ristrutturata dai romani fra la fine del III e gli inizi del II sec. a.C. con finalità di controllo del territorio conquistato. Di incerta identificazione è il nome del magistrato che ricostruì la via e da cui questa prese il nome (C.Claudius Canina, console nel 273, Claudius Russus console del 268, C.Claudius Centho, censore nel 225 a.C.). Non si trattò in realtà di una vera e propria nuova costruzione, ma di un adattamento e sistemazione di vari tracciati già esistenti e della costruzione di tratti di collegamento per rendere il tracciato più fluido:

una preesistenza che la via Clodia denuncia chiaramente col suo percorso tortuoso, che collega le città etrusche passando per pagi e aggregati minori.

La strada fu portata all’ampiezza di mt. 4,10, misura che si riscontra in quasi tutte le strade romane di grande comunicazione e lastricata con basoli in selce o di pietra calcarea e con crepidini spesso costituite da basoli. Dopo Saturnia è ipotizzabile la prosecuzione di un diverticolo per Roselle, una strada basolata di minori dimensioni larga mt. 3 e delimitata da due cigli di mt. 0,50 di spessore.

La conquista romana della costa tirrenica permetterà la costruzione della via Aurelia e comporterà il declassamento della via Clodia, che, opportunamente ristrutturata sarà destinata al collegamento fra Roma con i centri interni dell’Etruria meridionale e Saturnia, rifondata da Roma come nuova colonia. E’ in questo quadro che si spiega la funzione del tratto di via Clodia che snodandosi sulla riva sinistra dell’Albegna, collegherà Saturnia e Cosa e congiungerà la via Clodia con l’Aurelia.
In questa fase della romanizzazione dell’Etruria assistiamo alla decadenza delle città costiere di Cerveteri, Tarquinia, Vulci cui corrisponde uno sviluppo dei centri agricoli dell’entroterra; la via Clodia venne così a costituire l’asse mediano dell’Etruria meridionale, al fine di collegare fra loro i centri dell’entroterra.